Samtidigt med Ruslands erobring af Krim gjorde pro-russiske kræfter med russisk støtte oprør i Ukraines sydøstlige provinser. Oprørernes kampråb var et opgør med påstået ukrainsk undertrykkelse mod de russisk-talende mindretal og Kievs politiske indflydelse i det sydøstlige Ukraine. I modsætning til de pro-vestlige demonstrationer, som tiltrak millioner af demonstranter, fandt den pro-russiske separatisme forholdsvis lille opbakning i den almene befolkning. Selvom oprørerne fandt sted mange steder i det sydøstlige Ukraine, havde de kun forholdsvis succes i Donetsk og Luhansk. Konsekvensen blev militære sammenstød mellem separatisterne og Ukrainske styrker, som er bølget frem og tilbage lige siden. Da det blev klart, at separatisterne ikke kunne holde stand mod regeringsstyrkerne i det lange løb, valgte Rusland at involvere sig militært. Det var her, at historierne om “de små grønne mænd” kom fra, da Rusland benægtede enhver indgriben i Ukraine, men hvor separatisternes forstærkninger uden tvivl kom fra Rusland. Samtidigt blev oprørerne støttet af artilleri fra den russiske side af grænsen uden, at Ukraine turde gøre noget ved det. For at underminere Ukraine gemte de russiske soldater sig i byerne og blandt lokalbefolkningerne i Donetsk og Luhansk, hvilket førte til, at ethvert ukrainsk angreb på dem resulterede i civile tab og større sympati for oprørerne og Rusland. Denne situation hjalp Rusland med at sælge deres version af historien i andre lande, nemlig at der fra russisk perspektiv var tale om en ukrainsk borgerkrig og undertrykkelse af det russisktalende mindretal. Kampene i Donetsk og Luhansk fortsatte mange år frem, indtil Rusland formelt gik ind i Ukraine i 2022, hvor konflikten officielt blev en krig mellem Ukraine og Rusland.
Det samlede tabstal i perioden 2014 til 2022 er blevet opgjort til over 14.000 døde, både militære og civile.