Syrien blev det blodigste kapitel af det arabiske forår. Syriens leder Bashar al-Assad var en autoritær leder, som havde arvet posten fra sin far. Da det arabiske forår spredte sig til Syrien startede fredelige demonstrationer imod al-Assad, som han slog brutalt ned. Modstanden imod styret var sammensat: dels af at dele af befolkningen ønskede demokratiske reformer, og andre dele ønskede et politisk styre indrettet efter islamiske retningslinjer. Endvidere var der i de kurdiske områder et ønske om større selvstændighed, eventuelt områdets løsrivelse fra Syrien. Al-Assad tog mere og mere voldsomme metoder i brug, herunder kemiske våben, i bekæmpelsen af oppositionen.
Al-Assad havde to primære allierede: Iran og Rusland. Iran og Syrien havde de samme fjender: Israel, Saudi-Arabien og USA. Religiøst var de dog forskellige, idet de bekendte sig til to forskellige udlægninger af Islam: shia og sunni. Rusland havde et tæt forhold til Syrien, dels historisk funderet, idet alliancen var blevet etableret under den kolde krig, og dels funderet i at Rusland havde en base i landet, der sikrede adgangen til Middelhavet.
USAs indblanding i konflikten var primært en modstand imod ISIS, som var en relativ ny islamistisk gruppe, der forsøgte at skabe en ny islamisk stat. Det politiske grundlag for ISIS var en ortodoks udlægning af islamisk lov. I perioden efter det arabiske forår og frem til 2014 havde ISIS vundet store territorier, både i Syrien og Irak. Denne situation fik USA til at engagere sig i regionen, begrundet i USAs fortsatte kamp imod den terror, som de anså var hovedfjenden efter angrebene i New York. USA støttede den kurdiske bevægelse, fordi USA så denne som en regional modvægt imod ISIS og al-Assads styre. USAs støtte til den kurdiske bevægelse blev udfordret af en tyrkisk modvilje imod nogen form for kurdisk selvstændighed.
De mange forskellige aktører med mange forskellige interesser betød, at den storpolitiske situation var kompleks. Resultatet blev, at ISIS mistede deres territorielle kontrol, hvilket resulterede i, at organisationen fortsatte som en reel terrororganisation. Kurderne blev forladt af præsident Trump i 2018, hvilket betød, at al-Assad stod tilbage som den lokale magthaver.